ניטור הבטיחות בטיפול במטפורמין כולל את ההגדרה. מטפורמין וסיבוכים קרדיווסקולריים של סוכרת: "השתקפויות בדלת הכניסה

A. Bogdanov, FRCA

מטופלים רבים כבר נוטלים תרופות (לעיתים קרובות כמה) עד מועד האשפוז בבית החולים, שהשפעתן משפיעה על תוצאות הטיפול הניתוחי וההרדמה. בתורם, תרופות אלו, בהשפעת מצבים perioperative, משנות את התכונות הפרמקולוגיות שלהן, מה שמשפיע על מצבו של המטופל. מתעוררת שאלה טבעית - מה לעשות וכיצד לשנות את הטיפול התרופתי המתמשך כדי לייעל את תוצאת הטיפול? המידע בנושא זה מפוזר ודל במקורות שונים, ולכן רופאים נוטים להסתמך יותר על ניסיונם האישי והפרקטיקה בבית החולים.

לאחרונה פורסם מחקר (Kennedy J.M. et al "Polypharmacy in a General Surgical Unit and Consequences of Medicine Abruption" BR. J. of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 353-362), שתוצאותיו מעוררות מחשבה. נמצא כי תוצאות הטיפול הניתוחי היו גרועות יותר כאשר המטופלים לא קיבלו את הטיפול הרפואי הרגיל שלהם, מטופלים כאלה היו גם בעלי שיעור גבוה יותר של סיבוכים לאחר הניתוח. במילים אחרות, נמצא קשר בין הפסקת הטיפול התרופתי הפר-ניתוחי לבין תוצאת הטיפול.

להלן תרגום מאמרי סקירה בנושא זה עם שינויים ותוספות. הסקירה היא מעט משורטטת וקצרה על כל נושא; בעתיד (בתקווה) יתפרסמו מאמרים מפורטים יותר על סוכרת וכמה בעיות אנדוקרינולוגיות אחרות.

הן הנושאים הכלליים של טיפול תרופתי פרי-ניתוחי והן המצב הנוכחי של הנושא עבור קבוצות ספציפיות שונות של תרופות יידונו כאן.

הוראות כלליות

צום טרום ניתוח: במהלך ההרדמה גדל הסיכון לשאיבת תוכן קיבה ובמקרה של ניתוח אלקטיבי נוהגים להפעיל משטר צום מחצות לפני הניתוח. למרות שבדרך כלל אין מחלוקת לגבי צריכת מזון, עדויות אחרונות מצביעות על כך שאין צורך להגביל את צריכת הנוזלים לשעתיים לפני הניתוח. הוכח כי בחולים לאחר נטילת נוזלים (מים, תה, מיץ ללא עיסה) שעתיים לפני הניתוח, נפח תכולת הקיבה לא עלה על זה של חולים שלא נטלו דבר במשך 9 שעות. לכן, זה נחשב סביר לאפשר לפחות כמויות קטנות של מים עד שעתיים לפני הניתוח.

אינטראקציות תרופתיות עם תרופות המשמשות במהלך הרדמה: קיים מספר משמעותי של אינטראקציות חמורות בפוטנציה בין קבוצות התרופות הנ"ל. עם זאת, יש להפסיק רק מספר קטן יחסית מהם. רשימה מלאה של אינטראקציות כאלה מתפרסמת בכתב העת European Journal of Anaesthesiology, 1998,15,172 - 189. בהקשר של עבודה זו, יש להזכיר רק את החשובות שבהן: אנפלורן עלול לגרום לעוויתות בחולים הנוטלים תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, פטידין ו אופיאטים אחרים יכולים להוביל לתגובות קטלניות בחולים הנוטלים MAO; תרופות אנטיכולינאסטראז (ניאוסטיגמין במיאסטניה גרביס) מאריכות את ההשפעה של תרופות להרפיית שרירים לדה-פולריזציה (סוצ'ינילכולין, דיטילין); תרופות סרוטונרגיות (פטידין) יכולות לגרום לתסמונת סרוטונין בחולים הנוטלים מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (תרופות נוגדות דיכאון מודרניות מקבוצת פרוזאק). כדי להפחית את הסבירות לאינטראקציות כאלה, יש לשים לב להיסטוריה תרופתית מפורטת.

תגובת לחץ לניתוח: מתח תפעולי מלווה בשחרור הורמונים קטבוליים (קורטיזול), קטכולאמינים וציטוקינים. מידת התגובה הזו תלויה במידת הטראומה הכירורגית. מומלץ להקדיש תשומת לב מיוחדת לחולים עם אי ספיקת יותרת הכליה וסוכרת.

דימום והפרעות תרומבואמבוליות: סיכון מוגבר לדימום מתרחש בחולים הנוטלים נוגדי קרישה ותרופות המעכבות את תפקוד הטסיות (אספירין ותרופות אנטי דלקתיות אחרות). סיכון חמור יותר הוא venothrombosis, המתפתחת כתוצאה ממנוחה מאולצת במיטה, קרישת דם מוגברת לאחר הניתוח; התפתחותם של סיבוכים כאלה היא ככל הנראה בחולים הנוטלים אמצעי מניעה אוראליים וטיפול הורמונלי חלופי (מנופאוזה).

האם להמשיך בטיפול תרופתי או להפסיק את זה?

בשל האינטראקציות האמורות בין טיפול תרופתי פרי ניתוחי, חומרי הרדמה והניתוח עצמו, יש להחליט אילו תרופות ניתן ליטול בתקופה הניתוחית ואילו יש להפסיק. במהלך הבדיקה הטרום ניתוחית, ייתכן שיהיה צורך לשנות את משטר התרופות השגרתי הרבה לפני הניתוח. קבלת החלטות אלו קשה במיוחד במקרה של ניתוח חירום, ולכן חשוב לצפות את ההשלכות, כמו הפסקת התרופות הרגילות.

רצוי להמשיך ליטול תרופות מסוימות לפני ואחרי הניתוח כדי למנוע את המצב שלשמו שימשו להחמרה או כדי למנוע התפתחות של תסמונת גמילה. המשך השימוש עשוי להיות מתן התרופה במגוון דרכים או מעבר לתרופה אחרת בעלת תכונות דומות. הבחירה בתרופות חלופיות צריכה להיעשות בזהירות, שכן אפילו שינויים קטנים יכולים להיות מלווה בהפרות חמורות בזמינות הביולוגית של התרופה,

טבלה 1. המשך תרופות.

קבוצת תרופות	טיפול אלטרנטיבי	הערות
אנטי אפילפסיה	שימוש בתרופות תוך ורידי או פי הטבעת. ניתן לתת נוזלים דרך צינור אף	הזמינות הביולוגית של התרופות משתנה, בעת מעבר לתרופה אחרת יש לבדוק את המינונים. רצוי לשלוט על הרמה בדם. בעת שימוש בפניטואין תוך ורידי, יש צורך בניטור לבבי.
תרופות לטיפול ביתר לחץ דם, אנגינה פקטוריס והפרעות קצב	השתמש במתן תוך ורידי בהיעדר מתן דרך הפה. מעבר לתרופה אחרת אפשרי	ניטור לחץ דם. לתרופות תוך ורידי יש זמינות ביולוגית שונה - בדקו מינונים
תרופות לטיפול במחלת פרקינסון	תרופות דרך הפה לפני הניתוח, ואז מעבר לצורות נוזליות או טבליות מתמוססות, אולי דרך צינור אף.	קיים סיכון קטן להפרעות קצב ויתר לחץ דם בחולים הנוטלים מעכבי levodopa/dopamine carboxylase. תרופות נוגדות הקאות מסוימות עלולות להגביר את רמות הלבודופה או להחמיר את המחלה
תרופות אנטי פסיכוטיות וחומרי חרדה	תרופות מסוימות זמינות כזריקות, סירופים או נרות.	אין צורך להחליף בעת שימוש בתרופות דיפו. תרופות אנטי פסיכוטיות עשויות להפחית את דרישות ההרדמה ולהגביר הפרעות קצב
קורטיקוסטרואידים	צריך משטר חלופי (בדרך כלל הידרוקורטיזון IV) כדי למנוע אי ספיקת יותרת הכליה
תרופות לאסטמה	תרופות קונבנציונליות ניתנות לפני הניתוח, ואז הטיפול נמשך בצורה של אינהלציות	יש צורך להשיג את המצב הטוב ביותר האפשרי של המטופל לפני הניתוח
מדכאים חיסוניים	עבור חולים עם איברים מושתלים, קוריטקוסטרואידים, אזתיופרין, ציקלוספורינים זמינים כזריקות.	פנה לייעוץ ממומחה להשתלות איברים. הזרקת Azathioprine משמשת לעתים רחוקות - זה מגרה את דופן הווריד בעת הזרקה. ציקלוספורינים אינם משמשים בחולים אלרגיים לשמן קיק.
מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים	חלק מהתכשירים זמינים בצורת סירופ	היו מודעים לאפשרות של תסמונת סרוטונין והימנעו מתרופות סרוטונרגיות - פטידין ופנטזוצין

תרופות להפסקת נטילת:יש מספר קטן של תרופות שבאופן אידיאלי יש להפסיק את הטיפול בתקופה הסביב-ניתוחית:

משתנים: יש להפסיק את השימוש במשתנים חוסכי אשלגן (ספירונולקטון), שכן ירידה בזלוף הכלייתי בתקופה שלאחר הניתוח עלולה להוביל להתפתחות היפרקלמיה. תיאזיד ומשתנים אחרים אינם כלולים בקבוצה זו וניתן להמשיך להשתמש בהם (יש צורך בתיקון טרום ניתוחי של היפוקלמיה אפשרית).

נוגדי קרישה: וורפרין מופסק בדרך כלל מספר ימים לפני הניתוח מסיבות ברורות. הפרין משמש כתחליף בתקופה שלפני הניתוח ובתקופה המוקדמת שלאחר הניתוח עד לחידוש הוורפרין דרך הפה.

אספירין ותרופות נוגדות דלקת אחרות שאינן סטרואידיות: אספירין עלול להגביר את איבוד הדם כתוצאה מפגיעה בתפקוד הטסיות, לכן מומלץ להפסיק את נטילתו 7 ימים לפני ניתוח אלקטיבי לנרמל את תפקוד הטסיות. האמור לעיל חל על חולים עם אנגינה לא יציבה. תרופות נוגדות דלקת אחרות שאינן סטרואידיות יש להפסיק יום אחד לפני הניתוח עבור תרופות קצרות טווח, ו-3 ימים לפני הניתוח עבור תרופות ארוכות טווח.

אמצעי מניעה דרך הפה וטיפול הורמונלי חלופי לנשי: בדרך כלל מופסקים אלה מספר שבועות לפני הניתוח כדי להפחית את הסיכון ל- venothrombosis לאחר ניתוח.
ליתיום: מומלץ להפסיק ליטול ליתיום 24 שעות לפני הניתוח. במצב של מאזן מים ואלקטרוליטים תקין, ניתן וצריך לחדש את צריכת הליתיום בתקופה המיידית שלאחר הניתוח.

מעכבי MAO: מפסיקים אותם שבועיים לפני הניתוח. במידת הצורך, ניתן להחליף את קבוצת התרופות הזו במעכבי MAO הפיכים (מוקלובמיד). אם זה לא אפשרי, הצריכה של מעכבי MAO נמשכת, אבל אז לא משתמשים בתרופות שאיתם מתרחשות אינטראקציות לא רצויות - פטידין, פנטאזוצין.

שימוש בסטרואידים בתקופה הפריא-ניתוחית

השפעת הניתוח: טראומה כירורגית גורמת לעלייה בריכוזי הפלזמה של הורמון אדרנוקורטיקוטרופי וקורטיזול. לאחר ניתוח קל (תיקון בקע), העלייה בהפרשת הקורטיזול היא מינימלית. במקרה של ניתוח גדול (כגון, כריתת ה-hemicolectomy), הפרשת קורטיול עשויה לעלות מ-30 מ"ג ליום ל-75 עד 150 מ"ג ליום. עם זאת, בחולים הנוטלים באופן קבוע סטרואידים מסיבה זו או אחרת, ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA) יכול לשנות באופן רציני את פעילותו בהשפעת סטרואידים אקסוגניים, והתגובה הטבעית לפציעה תשתנה בהתאם. המשמעות היא שחולים כאלה נמצאים בסיכון למשבר היפו-אדרנל המלווה בקריסה קרדיווסקולרית והלם. תגובת הלחץ הרגילה מופרעת באופן דומה בחולים הנוטלים סטרואידים עקב אי ספיקת יותרת הכליה (מחלת אדיסון).

מתי יש לרשום סטרואידים?

מקובל בדרך כלל כי בחולים עם סיכון מוגבר לדיכאון יותרת הכליה, כמו גם בחולים עם תת-תפקוד של יותרת הכליה ידוע כבר, יש לרשום כמויות נוספות של סטרואידים בתקופה שלפני ואחרי הניתוח. עם זאת, לא לכל החולים המקבלים סטרואידים יש דיכוי של תפקוד האדרנל; זה תלוי במינון הסטרואידים ובמשך הטיפול. לא נמצאה עדות לדיכוי יותרת הכליה עם 5 מ"ג או פחות של פרדניזון ליום. בפועל, מאמינים כי תוספת מרשם לסטרואידים בתקופה הפריא-ניתוחית נחוצה רק כאשר מינון הפרדניזולון שנלקח לפני הניתוח עולה על 10 מ"ג ליום (לאחרונה מינון זה הופחת ל-7.5 מ"ג). אין לשכוח כי דיכוי של תפקוד יותרת הכליה יכול להתרחש עם שימוש במינונים גבוהים של סטרואידים בצורה של משאפים, למשל, beclomethasone 1.5 מ"ג ליום.

דיכאון יותרת הכליה יכול להתפתח כבר שבוע לאחר תחילת הטיפול בסטרואידים. בהתבסס על מחקרים קודמים, מומחים מאמינים כי מטופל שהפסיק ליטול סטרואידים פחות מ-3 חודשים לפני הניתוח עלול עדיין לסבול מדרגה מסוימת של אי ספיקת אדרנוקורטיקלית. חולים כאלה דורשים טיפול חלופי בהתאם לחומרת הלחץ התפעולי.

משטרי טיפול חלופי

בעת ובעונה אחת, הוצע מגוון רחב של משטרי טיפול חלופי. המוקדם ביותר (שנות החמישים) כלל מתן בערך פי 4 מהמינון הרגיל. עם זאת, ישנם חששות כי מינונים גבוהים כל כך מיותרים ואף עלולים להוביל לסיבוכים בלתי רצויים, עיכוב ריפוי פצעים, הגדלת משך הטיפול והגדלת מספר הסיבוכים לאחר הניתוח.

משטר מודרני יותר של טיפול חלופי בסטרואידים לוקח בחשבון את המינון ומשך הטיפול בסטרואידים, את אופי ההתערבות הכירורגית - בהתאמה, את כמות הלחץ התפעולי. כרגע יש 2 מצבים כאלה:

1. חולים שעוברים ניתוח גדול או בינוני מקבלים את המינון הפואלי של פרדניזון בבוקר לפני הניתוח. לאחר מכן הם מקבלים 25 מ"ג הידרוקורטיזון לווריד בהרדמה אינדוקציה, ולאחר מכן עירוי של 100 מ"ג הידרוקורטיזון במשך 24 שעות. העירוי מופסק לאחר 24 שעות במקרה של ניתוח טראומטי בינוני (כגון כריתת רחם בטן) או נמשך עד 72 שעות (ניתוח לב). לאחר מכן, הם עוברים למשטר הרגיל של טיפול בסטרואידים עבור המטופל. במקרה של ניתוח טראומטי קל (תיקון בקע), המטופל נוטל את המינון המקובל של סטרואידים דרך הפה או מקבל 25 מ"ג הידרוקורטיקון בהרדמת זירוז בבוקר לפני הניתוח.

2. מצב זה משתמש בבולוס של סטרואידים בניגוד לעירוי רציף. בהתערבויות טראומטיות, חולים הנוטלים מינונים גבוהים (עד 40 מ"ג ליום) של פרדניזולון לפני הניתוח מקבלים 40 מ"ג של פרדניזולון דרך הפה, ולאחר מכן 50 מ"ג של הידרוקורטיזון ניתנים לווריד כל 8 שעות לאחר הניתוח למשך 24 עד 72 שעות.

במקרים של ניתוח טראומטי בחולה הנוטל עד 5 מ"ג פרדניזולון ביום, 5 מ"ג פרדניזולון ניתנים דרך הפה כתרופה מקדימה ולאחר מכן 25 מ"ג הידרוקורטיזון ניתנים לווריד במהלך הניתוח ובמרווח של 8 שעות לאחר הניתוח. תקופה של עד 48 שעות לאחריו.

אין כיום מחקרים על הערכה השוואתית של שתי השיטות. באופן תיאורטי בלבד, נראה שטכניקת העירוי עדיפה יותר, שכן היא מונעת את התנודות החדות ברמת הסטרואידים בפלזמה, הנצפות במתן בולוס.

סוכרת וניתוחים

בעיות פוטנציאליות בחולי סוכרת

תגובת הלחץ לניתוח גורמת לשחרור הורמונים המגבירים את רמות הסוכר בדם. בחולים עם סוכרת מסוג 1 (תלויי אינסולין), זה יכול להוביל להיפרגליקמיה חמורה, קטואצידוזיס, קטבוליזם מוגבר של חלבון והפרעות במים ובאלקטרוליטים. בחולים עם סוכרת מסוג 2 (שאינה תלויה באינסולין), שינויים אלו פחות בולטים, אך עם זאת, בהיעדר טיפול הולם, חולים אלו עלולים לחוות היפרגליקמיה משמעותית וקטבוליזם חלבוני.

עם רמות סוכר מוגברות כל הזמן, הריפוי של פצע הניתוח מופרע והסיכון לזיהום בפצע עולה. מצד שני, היפוגליקמיה עקב צום או מינון לא תקין של אינסולין מהווה גם היא סכנה ממשית במהלך הניתוח. מאחר והרדמה מסווה את סימני ההיפוגליקמיה, מומלץ לקבוע באופן קבוע את רמת הגליקמיה במהלך הניתוח ובתקופה המיידית לאחר הניתוח.

בדיקה לפני ניתוח

יש לשים לב למשטר הטיפול התרופתי, למידת השליטה הגליקמית, לסיבוכים של סוכרת ומחלות נלוות (CHD, יתר לחץ דם, נפרופתיה, נוירופתיה), כמו גם להבהיר את השאלה של מהלך הניתוחים הקודמים.

חשוב להגיע לשליטה נאותה בסוכרת בתקופה שלפני הניתוח, בהתבסס על מדידת המוגלובין מסוכר בדם. לרוב אין צורך באשפוז מוקדם של המטופל לצורך ניתוח אלקטיבי, בתנאי שהסוכרת נשלטת היטב ואין הפרעות נוזלים ואלקטרוליטים. כמו כן, לא מומלץ לבטל ניתוח על בסיס ממצא בודד של סוכר גבוה בדם אם השליטה הקודמת בסוכרת הייתה מספקת. במקרים של ניתוח חירום, לרוב אין זמן לייעל את מצבו של המטופל באופן מלא, אולם ניתן להגיע במהירות לשליטה ברמות הגלוקוז בעזרת עירוי של תערובת גלוקוז-אינסולין (ראה להלן). במידת האפשר, יש לבצע תחילה ניתוח לחולי סוכרת, במיוחד סוג 1. זה מאפשר להפחית את זמן הצום לפני הניתוח, ובמידה ומתעוררות בעיות בתקופה שלאחר הניתוח, יש זמן לפתור אותן בנוכחות הצוות המנוסה ביותר במרפאה.

טיפול תרופתי לפני ניתוח לסוכרת מסוג 1

אם המטופל מקבל אינסולין קצר טווח ובינוני 2 פעמים ביום, משטר זה נמשך עד בוקר הניתוח. אם החולה מקבל את אותם סוגי אינסולין, אך 3 פעמים ביום עם החדרת אינסולין של משך זמן בינוני בערב, חלק מהכותבים מציעים שאסור לתת מינון זה בערב. מצד שני, ישנה אמונה רווחת שזה מגביר את הסיכון להיפרגליקמיה ולקטואידוזיס. בכל מקרה, תכשירי אינסולין ארוכי טווח לפני הניתוח מוחלפים בתכשירים בעלי טווח בינוני וקצר.

סכרת סוג 2

אם סוג זה של סוכרת נשלט רק על ידי תזונה, אז אין צורך בהכנות ספציפיות לניתוח. חולים הנוטלים תרופות סולפונילאוריאה ארוכות טווח (גליבנקלמיד) צריכים לעבור לתרופות קצרות טווח מאותה קבוצה (גליפיזיד, גליקאזיד, טולבוטמיד) 3 ימים לפני הניתוח כדי למנוע היפוגליקמיה לאחר ניתוח. מטפורמין, שעלול לגרום לחמצת לקטית בתפקוד כליות, מופסק לרוב 48 עד 72 שעות לפני הניתוח. אם המטופל אמור לעבור ניתוח קל שסביר שלא ישפיע על תפקוד הכליות, המשך השימוש במטפורמין בטוח בטוח, אך בדרך כלל הוא מופסק. עבור כל התרופות להיפוגליקמיה דרך הפה, מינון הבוקר לפני הניתוח מוותר. אם הבדיקה הטרום ניתוחית מגלה שהשליטה בסוכרת בחולים כאלה בעזרת תרופות דרך הפה אינה מספקת, אז הם עוברים למתן תת עורי והניהול של חולים כאלה מבוסס על המשטר של חולי סוכרת תלוית אינסולין.

שימוש באינסולין במהלך הניתוח

סוכרת סוג 1: עדיף לתת אינסולין תוך ורידי ולא תת עורי במהלך הניתוח. נעשה שימוש בשתי גישות חלופיות. במצב הראשון מתבצע עירוי תוך ורידי נפרד של אינסולין, גלוקוז ואשלגן כלורי. טכניקה נוספת כוללת ערבוב של כל שלושת המרכיבים. לכל שיטה יש יתרונות וחסרונות משלה. עירוי נפרד מאפשר גמישות רבה יותר בבקרת הגלוקוז. עם זאת, אם אחד מקווי העירוי חסום, אז המשך העירוי של שני המרכיבים האחרים מהווה איום ממשי של היפו- או היפרגליקמיה. בנוסף, בהובלת מטופל מחדר הניתוח ליחידה לאחר הניתוח, הסיכון לטעות בקביעת קצב העירוי ל-3 פרמטרים גבוה יותר מאשר לאחד.

השיטה של ​​עירוי אינסולין תוך ורידי על פי מה שנקרא סולם הזזה נפוצה. המהות שלו טמונה בעובדה שמכשיר העירוי (ככלל, מדובר במזרקי עירוי מיוחדים לאינסולין בקיבולת 5 מ"ל) משמשים לעירוי אינסולין משתנה בהתאם לרמת הגליקמיה. במקביל, מתבצעת עירוי תוך ורידי של 5% גלוקוז. הטכניקה די פשוטה ונוחה. ישנן מספר גרסאות של סולם הזזה זה, הנפוצה ביותר ניתנת להלן:

סולם עירוי אינסולין מחליק

אפשרות נוספת בהיעדר ציוד מיוחד היא מה שנקרא משטר אלברטי, המהות שלו היא השימוש בעירוי אינסולין ובתמיסת גלוקוז של 5% בקצב של 100 מ"ל לשעה. התמיסה לחליטה בגרסה הקלאסית מורכבת מ-1 ליטר של 5% גלוקוז, 16 יחידות אינסולין ו-10 mmol/l של אשלגן כלורי. קצב העירוי נשמר קבוע, כמות האינסולין משתנה בהתאם לגליקמיה. משטר זה בשינוי המודרני יותר שלו יידון להלן.

משטר אלברטי גמיש יותר, עם השימוש בו הסיכון לסיבוכים קטן יותר. עם זאת, כדי לשנות את המינון, יש צורך לשנות את כל התמיסה.

למרות שיש מעט מחקרים בנושא זה, מחקר קטן מבחינת מספר החולים

שנערך בניו זילנד הראה כי השימוש בעירוי נפרד נותן שליטה גליקמית יציבה יותר בתקופה הפריא-ניתוחית.

סוכרת סוג 2: חולים עם צורה זו של סוכרת צריכים לעבור לאינסולין תוך ורידי עבור ניתוחים בינוניים או גדולים, גם אם תרופות דרך הפה מספקות שליטה גליקמית טובה. חולים כאלה עם רמות גלוקוז בצום הנמוכות מ-11 ממול/ליטר בדרך כלל אינם זקוקים לאמצעים מיוחדים מלבד ניטור קבוע של רמות הגלוקוז.

דרישות לאינסולין, גלוקוז ואשלגן כלורי

בחולי סוכרת מסוג 1 וסוג 2, בקרה מטבולית אופטימלית כוללת מספיק אינסולין למניעת היפרגליקמיה, ליפוליזה ופרוטאוליזה, ומספיק גלוקוז כדי למנוע היפוגליקמיה. גלוקוז משמש בדרך כלל כתמיסה של 5% בקצב עירוי של 100 מ"ג לשעה. כאשר משתמשים ב-5% גלוקוז, אינסולין ניתן במינון של 1.5-2.0 יחידות לשעה (0.3-0.4 יחידות לגרם גלוקוז). עם זאת, בחולים עם השמנת יתר, תהליכים זיהומיים, פגיעה בתפקוד כבד או שימוש ארוך טווח בסטרואידים, עלולה להתפתח תנגודת לאינסולין והצורך בה עשוי להיות גבוה יותר (0.4 - 0.8 יחידות לגרם גלוקוז שניתן). הצורך באינסולין עשוי להיות גבוה אף יותר עם ניתוח לב באמצעות AIC (עד 1.2 יחידות)

על מנת למנוע היפוקלמיה, מוסיפים 10-20 ממול של אשלגן כלורי לכל ליטר של התמיסה שנשפכה. עם עלייה בקצב עירוי האינסולין מעל 0.4 יחידות/ק"ג/שעה, נדרשת מינון נוסף של אשלגן. אשלגן פלזמה נמדד בדרך כלל כל 4 עד 6 שעות.

ניטור גלוקוז פרי ניתוחי

כיום אין הסכמה ברורה לגבי התדירות שבה יש למדוד את הגלוקוז, אם כי ישנו כלל שככל שהשליטה הגליקמית גרועה יותר, כך יש לבצע מדידות בתדירות גבוהה יותר. הרמה המומלצת הרגילה היא 5-10 ממול/ליטר. יחד עם זאת, ישנה דעה שאין להגיע לשליטה גליקמית מאוד הדוקה, רמה מתחת ל-10 ממול נחשבת די מקובלת. מטופל במשקל תקין עם סוכרת מסוג 1 מבוקרת היטב דורש בדיקות גליקמיות מדי שעה לפני ניתוח אלקטיבי. יחד עם זאת, בחולה כזה במהלך השלב ההיפותרמי של AIC, קביעת רמת הגלוקוז מתבצעת כל 30 דקות.

מעבר למשטר הרגיל של טיפול תחזוקה

עבור חולים עם סוכרת מסוג 1 וסוג 2 שקיבלו אינסולין, המעבר למשטר הטיפול הרגיל צריך להתבצע בזהירות. ארוחת הבוקר הקלה הראשונה לאחר הניתוח נלקחת בדרך כלל תוך עירוי גלוקוז עם אינסולין כדי לבדוק סבילות למזון. חולים המקבלים בדרך כלל אינסולין תת עורי מקבלים את המינון הרגיל שלהם 30 דקות לפני ארוחת הערב. עירוי אינסולין עם גלוקוז נמשך עוד שעה (או עד סוף הארוחה). חולים המקבלים אינסולין 2 פעמים ביום, המינון הרגיל מנוהל לפני ארוחת הערב. אם לאחר המעבר למשטר הרגיל של מתן אינסולין, השליטה הגליקמית אינה משוחזרת, החולה מועבר שוב למשטר תוך ורידי עם התייעצות חובה של אנדוקרינולוג.

חולים עם סוכרת מסוג 2 שטופלו בתרופות דרך הפה אך עברו לאינסולין תוך ורידי במהלך הניתוח עשויים להזדקק לאינסולין תת עורי נוסף לפני השגת שליטה גליקמית במשטר הרגיל. לאחר ניתוחים קלים, מתחילים תרופות דרך הפה עם הארוחות.

אמצעי מניעה הורמונליים וטיפול הורמונלי חלופי לנשי

לנשים הנוטלות אמצעי מניעה הורמונליים או טיפול הורמונלי חלופי יש סיכון מוגבר לוורידרום עם תרומבואמבוליזם שלאחר מכן. הניתוח עצמו מהווה גורם סיכון ל-TE, שתדירותו משתנה בהתאם לסוג הניתוח. התערבות כירורגית מובילה לפגיעה בדופן כלי הדם, המטופל נשאר במצב מאולץ לאחר הניתוח במשך זמן רב למדי, קרישת הדם תגבר כתוצאה מפציעה - אלו הם גורמי הסיכון להתפתחות פלבוטרומבוזה. בנוסף, נקראים גורמים כמו גיל מתקדם, השמנת יתר, הריון, דליות, גידולים והחדרת אסטרוגנים אקסוגניים.

ונורטרומבוזה לאחר ניתוח היא ככל הנראה במקרה של ניתוחים גדולים. בהיעדר טרומבופרופילקסיה, תדירות הוונוטרומבוזה בהתערבויות כירורגיות כלליות היא 25-33%, ומגיעה ל-45-70% בניתוחי מפרק הירך. תדירות תסחיף ריאתי היא 0.1-0.8% עבור ניתוחים כלליים אלקטיביים, 1-3% עבור ניתוחים אלקטיביים של מפרק הירך, 4-7% עבור תותבות חירום.

אמצעי מניעה הורמונליים וניתוחים

אמצעי מניעה דרך הפה: השכיחות של פלבוטרומבוזה ספונטנית בנשים בריאות ולא הרות שאינן נוטלות אמצעי מניעה אוראליים היא 5 ל-100,000 בשנה. הסיכון מוגבר אצל אלה הנוטלים אמצעי מניעה אוראליים משולבים, במיוחד תרופות מהדור השלישי המכילות את הפרוגסטוגנים דסוגסטרל וגסטודין. הנתונים הזמינים כיום מאפשרים לנו להעריך את תדירות ורינוטרומבוזה עבור תרופות מדור 2 (המכילות לבונורגסטרול) 15 ל-100,000 בשנה, עבור הדור ה-3 - 25 ל-100,000.

הסיכון ל-venothrombosis מוגבר במיוחד אצל נשים עם מוטציה תורשתית של פקטור Y Leiden (הצורה הנפוצה ביותר של thrombophilia). במקרה זה, הסיכון גדל ל-285 ל-100,000.

שינוי בגורמי קרישה

המנגנונים שבאמצעותם אמצעי מניעה אוראליים מגבירים את הסיכון ל-venothrombosis אינם ברורים לחלוטין. בנשים הנוטלות תרופות כאלה, ישנה עלייה בפעילותם של פרוקואגולנטים: פטורים 7,10 ופיברינוגן, המשולבת עם ירידה בפעילות האנטיתרומבין. פעילותם של גורמים אלו חוזרת לנורמה 8 שבועות לאחר הפסקת הטיפול.

מחקרים מראים שהניתוח עצמו מהווה גורם סיכון נוסף להתפתחות ורידים. על פי כמה דיווחים, התדירות של סיבוך זה הייתה גבוהה פי 2 בנשים הנוטלות אמצעי מניעה אוראליים בהשוואה לקבוצת הביקורת בניתוחי בטן. הנתונים הזמינים עד כה מצביעים על כך שאמצעי מניעה לפרוגסטרון בלבד (אתינודיול אצטט, נורתיסטרון, לבונורגסטרל, הידרוקסיפרוגסטרון אצטט, נורגסטרל) אינם מעלים את הסיכון לוורידרום.

ניהול פרי-אופרטיבי

המלצות שפורסמו עד כה להפסקה או המשך של אמצעי מניעה אוראליים לפני הניתוח סותרות. ההמלצה הכללית של יצרני התרופות הללו היא להפסיק ליטול אותן לפחות 4 עד 6 שבועות לפני הניתוח או לפני שצפוי אימוביליזציה ארוכת טווח. בנוסף, מומלץ להתחיל ליטול תרופות אלו רק שבועיים לאחר החזרת הפעילות המוטורית התקינה לאחר הניתוח. המלצות אלו אינן חלות על ניתוחים קלים (למשל עיקור לפרוסקופי).

מנגד, קבוצת מומחים שחקרה את הנושא הגיעה למסקנה שבנשים בעלות סיכון מוגבר לוורידרום, יש ליישם טרומבופרופילקסיה ברמת הפרט. במילים אחרות, יש לשקול את הסיכון ל-venothrombosis והמשך שימוש בסמים מול הסיכון להריון לא רצוי. אז מהן ההמלצות הכלליות במקרה זה? נשים הנוטלות תרופות המבוססות על פרוגסטוגן עשויות שלא להפסיק ליטול אותן ולהמשיך בכך בתקופה שלאחר הניתוח. במקרה של אמצעי מניעה פומיים משולבים, יש להעריך את הסיכון ל- venothrombosis במקרה של המשך שימוש, את הסיכון להריון לא רצוי ואת רצונות האישה עצמה.

ההמלצה הכללית במקרה של ניתוח אלקטיבי גדול היא להפסיק את אמצעי המניעה המשולבים ולהתחיל בטרומבופרופילקסיה (הפרין במשקל מולקולרי נמוך, גרביים אלסטיות וכדומה). לחילופין, מומלץ לעבור לתכשירי פרוגסטוגן בלבד 4 שבועות לפני הניתוח. בכל גישה שנבחרה, יש לדון בה עם המטופל.

טיפול הורמונלי חלופי

כאשר נוטלים טיפול חלופי (מנופאוזה, כריתת רחם), הסיכון ל- venothrombosis עולה פי 2-4.

המצב כאן דומה לזה שתואר לעיל. יצרני התרופה ממליצים להפסיק את השימוש בה 4 שבועות לפני ניתוח אלקטיבי (בעיקר אורטופדי או תוך בטני), למרות העובדה שתופעות גיל המעבר עלולות לחזור.

צוות הביקורת סבור כי להפסקה שגרתית של טיפול הורמונלי חלופי אין בסיס מספיק. לדעתן, לנשים הנוטלות טיפול זה בשל גילן יש כבר מספר גורמים המגבירים את הסיכון לוורידרום, המחייב שימוש בטרומבופרופילקסיה. בהתבסס על 2 נקודות מבט אלו, המלצות עדכניות - במקרה של ניתוח גדול, מומלץ להמשיך בטיפול חלופי בשילוב עם תרומבפרופילקס. במקרה של ניתוחים קלים, הצורך בטיפול טרומבופרופילקסי מתבטל.

תרופות המשפיעות על מערכת הלב וכלי הדם

למטופלים הנוטלים תרופות מקבוצה זו, חשובה מאוד בדיקה מפורטת לפני הניתוח. בנוסף להיסטוריה תרופתית מפורטת, יש צורך במידע על המצב התפקודי של מערכת הלב וכלי הדם, פרטים על פעולות קודמות, כולל מידע על דימום חריג, הפרעות באיברים. תכנית הבדיקה הטרום ניתוחית כוללת גורמי סיכון קרדיווסקולריים (סוכרת, כולסטרול גבוה, השמנת יתר וכדומה). המידע המתקבל מאפשר לכמת את מידת הסיכון לחולים כאלה.

חולים עם קוצבי לב בדרך כלל אינם סובלים מבעיות רציניות, אך סוגים מסוימים של קוצבי לב רגישים להפרעות אלקטרומגנטיות המתרחשות בעת שימוש בדיאתרמיה.

עם נגעים של מנגנון המסתם, יש צורך בבדיקה יסודית לפני הניתוח; במידת הצורך, יש להשתמש באנטיביוטיקה מונעת של אנדוקרדיטיס.

בתקופה שלפני הניתוח יש צורך לקבל החלטה באילו תרופות יש להמשיך ובאילו להפסיק. באופן אידיאלי, מצב מערכת הלב וכלי הדם צריך להיות אופטימלי ככל האפשר לפני הניתוח. עם זאת, הסיבה היחידה לביטול הניתוח היא העובדה שטיפול פעיל במחלות נלוויות (במקרה זה, לבביות) ישפר את הפרוגנוזה של טיפול כירורגי.

וורפרין: חולים הנוטלים וורפרין עלולים להיות בעלי סיכון מוגבר לתרומבואמבוליזם אם הופסק וורפרין בפתאומיות. מצד שני, בשימוש מתמשך, הסיכון לדימום לאחר הניתוח עולה. יש מעט עדויות לכך שניתן להמשיך בבטחה עם וורפרין במקרה של ניתוח קל (עור, עקירות שיניים, כמה ניתוחי עיניים). ועדת התקנים הבריטית בהמטולוגיה ממליצה לבצע את הניתוחים הקטנים הנ"ל, בתנאי שה-INR (שווה ערך למדד פרוטרומבין) לא יעלה על 2.5. עם זאת, ברוב המקרים מפסיקים את הוורפרין כ-4 ימים לפני הניתוח כדי להוריד את ה-INR ל-1.5 ומטה. להחלפת וורפרין, עירוי הפרין תוך ורידי משמש באופן שגרתי עד 6 שעות לפני הניתוח; המהירות נשמרת על סמך נתוני APPT (זמן פרוטרומבין חלקי מופעל) בטווח של 1.5 - 2.5. אם נדרשת נוגד קרישה מלא לאחר הניתוח, אזי מתחילים עירוי הפרין 12 שעות לאחר סיומו (הפעולה) עם בדיקת APP כל 4-6 שעות. Warfarin מתחיל כאשר המטופל יכול לקחת תרופות דרך הפה. חלופה להפרין תוך ורידי היא הזרקה תת עורית של הפרין במשקל מולקולרי נמוך. עם זאת, יש לזכור כי משך הפעולה של הפרין כזה גבוה מהרגיל.

Venothrombosis: לאחר הפרק הראשון של Venothrombosis או תסחיף ריאתי, וורפרין ניתן בדרך כלל למשך 3 עד 6 חודשים. הפסקת התרופה עלולה לגרום לרתרמבוזה. לכן, במידת האפשר, רצוי לדחות את הניתוח על מנת להשלים את מהלך הוורפרין. לפחות משך הקבלה צריך להיות לפחות חודש. אם לא ניתן לדחות את הניתוח, נעשה שימוש במשטר הנ"ל עם הפרין, בהתאם לעיתוי הניתוח המוצע. אם הניתוח אמור להתבצע תוך חודש לאחר וטרומבוזיס, אזי רצוי להשתמש בהפרין תוך ורידי גם לפני הניתוח וגם אחריו. במהלך הניתוח בחודש השני או השלישי, ניתן לתת הפרין רק בתקופה שלאחר הניתוח.

חולים שקיבלו וורפרין לפחות 3 חודשים בדרך כלל אינם זקוקים להפרין לפני הניתוח, אך צריכים לקבל אותו לאחר הניתוח עד תחילת השפעת הוורפרין.

פקקת עורקים: מומלץ להימנע מניתוח אלקטיבי בחודש הראשון לאחר הפקקת; אם זה לא אפשרי, יש להשתמש בהפרין כמתואר לעיל. הפרין לאחר ניתוח משמש רק אם הסיכון לדימום נמוך.

בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא היה להם אפיזודה לאחרונה של תסחיף, הסיכון לתרומבואמבוליזם נחשב לא גבוה מספיק כדי להשתמש בהפרין תוך ורידי הן לפני ואחרי הניתוח. מומלץ להשתמש בהזרקה תת עורית של הפרין במשקל מולקולרי נמוך בתקופה שלאחר הניתוח.

מסתמי לב תותבים מכניים: חולים אלו נוטלים בדרך כלל נוגדי קרישה קבועים, שבלעדיהם השכיחות של TE היא 9 מתוך 100 מקרים במהלך השנה. ההמלצות במקרה זה משתנות, אך בדרך כלל מסתכמות בעצה להפסיק את הוורפרין 4 ימים לפני הניתוח ולהתחיל בהחדרה של הפרין במשקל מולקולרי נמוך. בתקופה שלאחר הניתוח משתמשים בהפרין רק בחולים עם החלפת מסתם מיטרלי (סיכון גבוה ל-TE).

ניתוח חירום: כאשר אין זמן להמתין להפסקת השפעת הוורפרין, מומלץ לשלב המטולוג בצוות המבצע. עירוי פלזמה טרי קפוא (10 - 15 מ"ל/ק"ג) וויטמין K תוך ורידי (1 - 2 מ"ג) משמשים להפחתת INR ל-1.5. עם זאת, לאחר החדרת ויטמין K, ייתכנו בעיות לאחר מכן בהשגת אפקט נוגד קרישה.

אספירין: אספירין במינון נמוך (75-150 מ"ג ליום) נמצא כיום בשימוש נרחב כאמצעי המניעה העיקרי בחולים עם מחלת כלי דם טרשת עורקים. אין נתונים לגבי הפסקה או המשך נטילת אספירין. אם מתקבלת החלטה על הפסקת נטילתו, יש לעשות זאת 7 עד 9 ימים לפני הניתוח - הזמן הנדרש לשיקום תפקוד הטסיות.

בהתבסס על הנתונים הקיימים עד כה, מומלץ להפסיק את הטיפול באספירין בחולים העוברים כריתת ערמונית.

בחולים עם CABG, המשך אספירין מגביר את הסיכון לדימום אך משפר את סבלנות ה-shunt.

לפני התערבויות כירורגיות קלות (על העור, ברפואת עיניים), אין צורך להפסיק ליטול אספירין. ההמלצה הכללית היא להפסיק את הטיפול באספירין במקרים בהם השלכות הדימום חמורות מאוד (ניתוח רשתית, נוירוכירורגיה). יש לשקול שיקולים אלו מול הסיבוכים האפשריים של הפסקת הטיפול, במיוחד בחולים עם מחלת עורקים כליליים לא יציבה.

תרופות קרדיווסקולריות אחרות: ככלל, יש להמשיך בתרופות לטיפול ביתר לחץ דם, מחלת עורקים כליליים, הפרעות קצב בתקופה הפריא-ניתוחית. זה עוזר למנוע התפתחות של סיבוכים קרדיו-וסקולריים perioperative ולהימנע מהתפתחות של תסמונת גמילה.

חוסמי בטא: בחולים עם יתר לחץ דם, הרדמה וניתוח עלולים לגרום לטכיקרדיה ולעלייה בלחץ הדם. חוסמי בטא עוזרים לפחות להפחית את ההשפעות הללו. מספר מחקרים הראו כי מתן פרי-ניתוחי, למשל, אטנולול, הפחית משמעותית את התמותה בתקופה שלאחר הניתוח.

משתנים: הפסקת תרופות משתנות חוסכות אשלגן מומלצת בטענה שלחץ ניתוחי מפחית את הפרפוזיה הכלייתית עם היפרקלמיה שלאחר הניתוח. ניתן להמשיך בתרופות משתנות תיאזיד ותרופות פורוסמיד, תוך התחשבות בכך שהן עלולות לגרום להיפוקלמיה, אשר יש לאבחן ולתקן לפני הניתוח.

מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין: אין הוכחות ברורות בכיוון זה או אחר. יתכן שחולים הנוטלים תרופות אלו עלולים לפתח יתר לחץ דם מהרגיל במהלך השראת הרדמה.חלק מהמרדימים לבביים מאמינים כי מעכבי ACE מגבירים את הסיכון ליתר לחץ דם בתקופה המיידית שלאחר הניתוח, אך דעה זו שנויה במחלוקת פעילה. לכן, מומלץ להמשיך ליטול תרופות אלו, אך בזהירות.

תרופות נגד הפרעות קצב: מומלץ להמשיך ליטול תרופות מקבוצה זו בתקופה הפריא-ניתוחית. חלק מהתרופות (Desoptramid, Procainamide, Quinidine) יכולות להאריך את ההשפעה של תרופות להרפיית שרירים לא מפושטת, אם כי הפחתה קלה במינון של האחרונים פותרת את הבעיה בדרך כלל. בעת שימוש באמיודרון, תוארו סיבוכים כגון ברדיקרדיה פרי ניתוחית, הרחבת כלי דם עמוקה, ירידה חדה בתפוקת הלב, לעיתים עם תוצאה קטלנית. עם זאת, לא מומלץ להפסיק את הנטילה, שכן יש להפסיק אותה מספר חודשים לפני הניתוח, והדבר מעלה משמעותית את הסיכון להחזרת הפרעת קצב.

מומלץ להמשיך ליטול דיגוקסין בתקופה הפרי-ניתוחית, במידת הצורך, לעבור למתן תוך ורידי. בחולים כאלה רצוי לקבוע את רמת הדיגוקסין בדם וכן לעקוב אחר רמת האשלגן במהלך כל השהות בבית החולים.

הרדמה אזורית: חסימות אזוריות (כולל אפידורל ועמוד שדרה) בחולים הנוטלים וורפרין או אספירין מעלות את הסיכון להמטומה אפידורלית. הסיכון הוא הגבוה ביותר במהלך החדרה והסרה של הצנתר.

סִפְרוּת

1. עלון תרופות וטיפולים, כרך 37, מס' 8, 1999, עמ' 62
2. Dug and Therapeutic Bulletin, כרך 37, N9, 1999, עמ' 68
3. Org and Therapeutic Bulletin, vol 37, NIO, 1999, p 78
4. Dug and Therapeutic Bulletin, vol 37, N12, 1999, p 89

סיכום

מטפורמין שייך לקבוצת הביגואנידים. זה מגביר את רגישות הרקמות לאינסולין ומוריד את רמות הסוכר בדם. ישנם חששות שמטפורמין עלול להוביל להתפתחות של חמצת לקטית בחולים העוברים הליכי אבחון הדורשים מתן חומרי ניגוד המכילים יוד, ובחולים עם אי ספיקת כליות או לב. מחקרים רבים סקרו את הנתונים שעליהם מבוססים חששות אלה והגיעו למסקנה כי מטפורמין הוא רק לעתים נדירות הגורם לחמצת לקטית. הדעה המקובלת כי כל המטופלים צריכים להפסיק ליטול מטפורמין 48 שעות לפני ובתוך 48 שעות לאחר ביצוע התערבויות עם החדרת חומרי ניגוד נראית לא הגיונית, נטולת כל בסיס ראיות ואינה תואמת את עקרונות התרגול הקליני הטוב. בחולים עם אי ספיקת לב, מחלה זו עלולה להוות נטייה להתפתחות חומצת חלב, בעוד שמינוי של מטפורמין מוביל לשיפור בתוצאות הנצפות ולא לעלייה בסיכונים האפשריים.

מילות מפתח

מטפורמין, חמצת לקטית, סיכון.

מטפורמין, תרופה מקבוצת הביגואנידים, מגבירה את רגישות הרקמות לאינסולין, מעכבת את מהלך הגלוקוניאוגנזה בכבד וכתוצאה מכך מורידה את רמות הסוכר בדם. זה יכול להינתן בשילוב עם כל תרופה אחרת נגד סוכרת דרך הפה ועם אינסולין. הוא מאופיין בזמן מחצית חיים קצר - כ-6 שעות; 90% מהתרופה מופרשת על ידי הכליות תוך 24 שעות. בשימוש במטפורמין, יש את אותם חששות כמו בשימוש במבשר הביגואניד שלו, פנפורמין: זה האחרון נמצא בקשר חזק עם התפתחות לקטית חמצת, שבקשר אליה בשנת 1978 נאסר לשימוש קליני.

בקרב הרופאים התגבשה הדעה כי מטפורמין גורם לחמצת לקטית בחולים עם סוכרת או הפרעה בתפקוד הכלייתי. לכן, האפשרות להשתמש בו בחולים עם מחלת לב במהלך מתן תוך ורידי או תוך עורקי של חומרי ניגוד, כמו גם בחולים עם אי ספיקת לב, שנויה במחלוקת. פרוטוקולים רבים של צנתור לב קובעים כי יש להפסיק את הטיפול במטפורמין 48 שעות לפני ובתוך 48 שעות לאחר כל התערבות אבחנתית או טיפולית מתוכננת. בחולים שלא הפסיקו ליטול מטפורמין, התערבות מתעכבת לעיתים קרובות, מה שמחמיר את התוצאות הצפויות ממנו.

מטפורמין אינו רעיל לנפרו ואינו יוצר אינטראקציה עם חומרי ניגוד המכילים יוד. ההמלצות להפסקת נטילת תרופה זו מבוססות על קיומו של סיכון תיאורטי לפתח חמצת לקטית בחולים בעלי נטייה לליקוי כליות חריף לאחר מתן חומרי ניגוד. במקרה זה, תיתכן הצטברות של מטפורמין, אשר יכול להגביר את ריכוז חומצת החלב בפלסמת הדם. עם זאת, עד כמה מושג זה מאומת?

סיכונים הקשורים להפסקת הטיפול במטפורמין

הנוכחות של היפרגליקמיה עצמה עלולה להזיק במהלך התערבויות כליליות וקרוטידיות עדינות יחסית. בנוסף, לא נערכו מחקרים ספציפיים להערכת ההשפעות ארוכות הטווח של "ריבאונד היפרגליקמיה" בחולים לאחר הפסקה זמנית של מטפורמין. עם זאת, יש לציין כי ההשפעות של הפסקת נטילת מטפורמין למשך 1-2 שבועות נחקרו בתוכנית למניעת סוכרת, שבה חולקו 3234 חולים עם סבילות לקויה לגלוקוז באופן אקראי לקבלת פלצבו, מטפורמין או שינוי באורח החיים; תקופת המעקב הייתה בממוצע 2.8 שנים. נמצא כי במהלך פרק זמן זה, הסבירות לפתח סוכרת (מוגדרת כהפרה של בדיקת סבילות גלוקוז דרך הפה) עלתה ב-50% בקבוצת המטפורמין בהשוואה לקבוצת הפלצבו, למרות שההבדלים לא הגיעו למובהקות סטטיסטית (p = 0.098).

סיכונים הקשורים להמשך מטפורמין

חמצת לקטית בחולים ללא סוכרת מתפתחת בנוכחות זיהומים, סרטן, אי ספיקת כבד וכליות, ובהיעדר תיקון של מחלות אלו מובילה תמיד למוות. גורמי הסיכון להתפתחות חמצת לקטית דומים במידה רבה ואינם תלויים במצב הסוכרתי. גורמי סיכון הגורמים להתפתחות של חמצת לקטית:

- גיל> 80 שנים;

- היפוקסיה של רקמות;

- ירידה בתפוקת הלב;

- כשל נשימתי;

- כשל בכבד;

- כשל כלייתי;

- אלח דם;

- התערבות כירורגית;

- שיכרון אתנול;

- חמצת קטומית סוכרתית;

- רעב / תזונה מופחתת;

- תסמונת של מעי דק מקוצר (jejuno-ileal anastomosis, כריתה של המעי הדק);

- טיפול אנטי-רטרו-ויראלי;

- מינונים גבוהים (מינון יתר מכוון) של מטפורמין > 2 גרם ליום.

מטפורמין אושר לשימוש בארצות הברית במאי 1995, ובמהלך 12 החודשים הבאים, מינהל המזון והתרופות (FDA) דיווח על התפתחות של חמצת לקטית ב-66 חולים שקיבלו מטפורמין. ב-47 מטופלים, האבחנה נקבעה על בסיס עלייה בריכוז הלקטט בפלזמה (> 5 mmol/l), בהתאם לקריטריונים המקובלים לאבחון חמצת לקטית. מתוכם, ל-43 חולים היה גורם סיכון אחד או יותר לחמצת לקטית: 30 סבלו ממחלת לב (18 סבלו מאי ספיקת לב), 13 סבלו מאי ספיקת כליות (כאשר 2 חולים עברו המודיאליזה). 3 חולים סבלו ממחלת ריאות חסימתית כרונית, 8 חולים היו מעל גיל 80. רק ל-4 מתוך 47 חולים לא היו גורמי סיכון גלויים לחמצת לקטית בזמן התחלת הטיפול במטפורמין; כולם החלימו מחמצת לקטית. מאז ממצאים אלו, הקשר בין מטפורמין לחמצת לקטית היה נושא למחלוקת ניכרת, המבוססת בעיקר על דיווחים אנקדוטיים, עם שכיחות המוערכת כיום ב-2-5 מקרים לכל 100,000 שנות מטופל.

השכיחות של חמצת לקטית בחולים עם סוכרת מסוג 2 הייתה דומה בקרב חולים הנוטלים ולא נוטלים מטפורמין, לאחר שלילת גורמי סיכון הקשורים להתפתחות חמצת לקטית. התמותה בקרב חולים עם חמצת לקטית המיוחסת לשימוש במטפורמין היא כ-40% וקשורה, ככל הנראה, לאי ספיקת לב. נראה שברוב המקרים מטפורמין לא היה הגורם הבסיסי לחמצת לקטית, אבל אולי תרם לעלייה בחומרתה. האטיולוגיה של חמצת לקטית מורכבת למדי, ומאמינים שהיא קשורה לשינוי בפוטנציאל החיזור התוך תאי ממנגנון אירובי למנגנון אנאירובי, מה שמוביל לייצור לקטט תוך תאי.

בוצע מחקר רטרוספקטיבי מעניין בו ניסו לענות על השאלה האם התוויות נגד שפורסמו בספרות נלקחו בחשבון בעת ​​מתן המטפורמין והאם נשמרו אמצעי הזהירות הנדרשים. נמצא כי רופאים (ככל הנראה מודעים לפוטנציאל של מטפורמין לגרום לחמצת לקטית) רק לעתים רחוקות עקבו אחר ההנחיות בדיוק ורשמו מטפורמין לחולים עם מצבים שעלולים להוביל לחמצת לקטית. למרות ה"מינוס" הזה, לא צוינו מקרים של חמצת לקטית. במחקר דומה נוסף שנערך בסקוטלנד וכלל 1847 חולים שנטלו מטפורמין, מרשם התרופה היה בניגוד להוראות ב-24.5% מהחולים, אך למרות זאת, התפתחה חמצת לקטית במהלך 30 חודשי השגחה במטופל 1 בלבד, שנפטר ממחלה זו. אִי סְפִיקַת הַלֵב.

מטפורמין ואי ספיקת לב

סוכרת היא מחלה נלווית שכיחה בחולים עם אי ספיקת לב וקשורה לפרוגנוזה גרועה יותר. מטפורמין הוא "התווית נגד" באי ספיקת לב עקב הסיכון התיאורטי לפתח חמצת לקטית, למרות העובדה שלא בוצעו מחקרים ארוכי טווח מתאימים. מצד שני, הספרות על אי ספיקת לב הצטברה כמות משמעותית של נתונים המאשרים את הבטיחות של מטפורמין. התוצאות של ניתוחי רישום רטרוספקטיביים גדולים מצביעים על כך שבאופן פרדוקסלי, מטפורמין הוא התרופה האנטי-סוכרתית היחידה שמפחיתה את התחלואה (הפחתה באשפוזים חוזרים של אי ספיקת לב) ותמותה בחולים עם אי ספיקת לב, כולל חולים קשישים. יתרה מכך, לא צוינו מקרים של חמצת לקטית במחקרים אלו.

הוצע מנגנון שיכול להסביר את השיפורים שנצפו. במודל של אי ספיקת לב של עכבר, הוכח כי תכונות ההגנה הלבביות של מטפורמין אינן תלויות בהשפעותיו ההיפוגליקמיות ומתווכות על ידי הפעלה של חלבון קינאז המופעל על ידי AMP.

לאחרונה נערך מחקר פיילוט כדי להעריך את ההיתכנות של ביצוע ניסוי מבוקר אקראי גדול עם נקודות קצה להערכת הבטיחות של מטפורמין באי ספיקת לב. התוכנית האקראית כללה מטפורמין 1500 מ"ג ליום או פלצבו דומה למשך 6 חודשים. כתוצאה מכך, לא ניתן היה לגייס חולים למחקר שכן כל 58 חולי ההקרנה לא נכללו במחקר. הסיבות העיקריות להדרה מהמחקר הופחתו לשימוש באינסולין, נוכחות של רמות המוגלובין מסוכרר.< 7 % и приему высоких доз метформина. Пилотное исследование было прервано, а шансы на проведение крупного исследования стали почти безнадежными.

כמו כן עולות שאלות רבות בנוגע לתקפותן של "התוויות נגד" למינוי מטפורמין בחולים עם קרדיומיופתיה סוכרתית, בהתבסס על חששות מיושנים ובלתי נתמכים לגבי יכולתה של תרופה זו לגרום לחמצת לקטית.

נתוני אבטחה

כדי להפחית את המתח סביב הבטיחות של מטפורמין, חברת התרופות בריסטול-מאיירס סקוויב (ניו יורק, ארה"ב) יזמה מחקר COSMIC גדול בן שנה (המחקר השוואתי של התערבות מטפורמין לעומת גישה קונבנציונלית - מחקר השוואתי של בטיחות של מטפורמין ותרופות אנטי-סוכרתיות אחרות) אשר השוו את הטיפול עם מטפורמין ו"טיפול רגיל" עם תרופות אנטי-סוכרתיות אחרות. כתוצאה מכך, לא נמצא הבדל בבטיחות בין 7227 חולים הנוטלים מטפורמין לבין 1505 חולים הנוטלים "טיפול רגיל". אף אחת מהקבוצות לא פיתחה חמצת לקטית.

שני ניסויים קליניים גדולים ובלתי תלויים בתרופות סיפקו עדויות מרשימות מאוד לבטיחות וליעילות של מטפורמין. ראשית, במחקר UKPDS הגדול (UK Prospective Diabetes Study), תת-אוכלוסיה של 753 חולים עם עודף משקל חולקה אקראית לטיפול קונבנציונלי בדיאטה בלבד (n=342) או לבקרה גליקמית אינטנסיבית עם מטפורמין (n=411). מטפורמין היה יעיל מאוד בהפחתת השכיחות של נקודות קצה הקשורות לסוכרת, כולל סיבוכים מקרווסקולריים, מבלי לפגוע בבטיחות הן בקבוצה אקראית זו והן באוכלוסיית המחקר של UKPDS כולה (n=4075) במהלך חציון מעקב של 10.7 בשנה. יש לציין כי מטפורמין מוביל גם לירידה במשקל, אשר משפיעה לטובה על סיכונים קרדיווסקולריים בחולי סוכרת והשמנה. הבטיחות והיעילות של מטפורמין אושרו על ידי התוכנית למניעת סוכרת (n=2155), שהראתה שתרופה זו מפחיתה את הסיכון לפתח סוכרת ב-31% בהשוואה לפלסבו.

לאחרונה פורסמו תוצאות מטא-אנליזה של Cochrane, שבדקה את שכיחות מקרים קטלניים ולא קטלניים של חמצת לקטית בשימוש במטפורמין בהשוואה לפלסבו וסוגים אחרים של טיפול בהיפוגליקמיה בחולים עם סוכרת מסוג 2. במאגר נתונים מ-206 מחקרים השוואתיים וקבוצתיים, לא היו מקרים של חמצת לקטית קטלנית או לא קטלנית לכל 47,846 שנות מטופל בקבוצת המטפורמין ו-38,221 שנות מטופל בקבוצת הלא-מטפורמין. החוקרים הגיעו למסקנה כי נתונים ממחקרים השוואתיים פרוספקטיביים וממחקרי עוקבה תצפיתיים אינם תומכים בעובדה שהשימוש במטפורמין קשור לסיכון מוגבר לחמצת לקטית.

למרות התוצאות של ניסויים מבוקרים, רישומים ומטה-אנליזות, הסיכון לחמצת לקטית בתיווך מטפורמין התבסס היטב בחיינו באמצעות דוחות אנקדוטליים שפורסמו והנחיות טיפוסיות שהוצאו על ידי איגודים מקצועיים גדולים (טבלה 1).

סקירה אחת שהושלמה לאחרונה של דיווחים בודדים כאלה מצאה שרובם המכריע של המקרים של חמצת לקטית הקשורים למטפורמין (במיוחד קטלניים) נובעים יותר מנוכחות של מחלות נלוות או מהעובדה שחולים עם סוכרת נוטים לפתח סיבוכים רפואיים חמורים שיכולים להוביל להתפתחות של חמצת לקטית, במקום נטילת מטפורמין עצמו. סקירה נוספת שניתחה את כל המקרים של חמצת לקטית שהתפתחה לאחר מתן ניגוד תוך ורידי, הראתה שלמטופלים תפקוד כליות ירוד או התוויות נגד אחרות לשימוש במטפורמין. היעדר אצל מטופלים אלו מתאם בין תכולת לקטט ומטפורמין בפלסמת הדם הצביע גם על "תמימות" של מטפורמין. בחולים כאלה, יש להעריך מחדש בקפידה את הצורך בהזרקת ניגוד, ואם הוא חיובי, יש להשתמש במשטר הידרציה אגרסיבי כדי למזער את הסיכון לפתח נפרופתיה הנגרמת על ידי ניגוד.

מסקנות

כאשר ניתחו ניסיון קליני רב בשימוש במטפורמין, נמצא כי המספר האמיתי של מקרים מאושרים של חמצת לקטית הקשורה למטפורמין היה קטן מאוד. הקשר הסיבתי חלש וחייב את הופעתו למקרים של מנת יתר של מטפורמין. בחולים עם אי ספיקת לב, מחלה זו עלולה להוות נטייה להתפתחות חומצת חלב, בעוד שמינוי של מטפורמין מוביל לשיפור בתוצאות הנצפות ולא לעלייה בסיכונים האפשריים. הצטברות של מטפורמין במקרים של אי ספיקת כליות עלולה להגביר את הסיכון לחמצת לקטית בקבוצות חולים בסיכון גבוה, כגון קשישים ואלו המקבלים מינונים גבוהים של מטפורמין ≥ 2 גרם ליום. הסיכון לפתח חמצת לקטית עקב שימוש במטפורמין בחולים העוברים צנתור לב לא נקבע; אין מחקרים שפורסמו או נתונים ממרשם בנושא זה. הדעה המקובלת כי כל החולים צריכים להפסיק ליטול מטפורמין 48 שעות לפני ותוך 48 שעות לאחר התערבויות מוגברת ניגודיות נראית לא הגיונית, חסרה כל בסיס ראיות ואינה תואמת את העקרונות של פרקטיקה קלינית טובה. גם בחולים עם תפקוד כליות לקוי, הקשר הסיבתי בין מטפורמין להתפתחות חומצת חלב חלש. בהקשר לכל האמור לעיל, בעת רישום מטפורמין, מוצע להשתמש בגישה פרגמטית.

תמיכה כלכלית:המועצה למחקר ביו-רפואי (BRC).

ניגוד עניינים:לא מוצהר.

לקוח וסקירה:המאמר לא הוזמן; לא בוצעה סקירה חיצונית.

תרגום מאת A.V. סבוסטיאננקו
המאמר המקורי פורסם בפוסטגרד. Med. י - 2010. - 86. - 371-373

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

1. Dembo A.J., Marliss E.B., Halperin M.L. טיפול באינסולין בחמצת לקטית הקשורה ל-phenformin; דיווח מקרה, שיקולים ביוכימיים וסקירת ספרות // סוכרת. - 1975. - 24. - 28e35.

2. Willfort-Ehringer A., ​​Ahmadi R., Gessl A. et al. התפשטות ניאוינטימלית בתוך תומכי קרוטיד בולטת יותר בחולי סוכרת עם מצב גליקמי ירוד ראשוני // Diabetologia. - 2004. - 47. - 400e6.

3. Timmer J.R., Ottervanger J.P., de Boer M.J. et al. היפרגליקמיה היא מנבא חשוב לפגיעה בזרימה כלילית לפני טיפול רפרפוזיה באוטם שריר הלב ב-ST-segment elevation // J. Am. קול. cardiol. - 2005. - 45. - 999e1002.

4. קבוצת המחקר של תוכנית למניעת סוכרת. השפעות הגמילה ממטפורמין על התפתחות סוכרת בתוכנית למניעת סוכרת // טיפול בסוכרת. - 2003. - 26. - 977e80.

5. Knowler W.C, Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. הפחתה בשכיחות סוכרת מסוג 2 עם התערבות באורח חיים או מטפורמין // N. Engl. J. Med. - 2002. - 346. - 393e403.

6. Misbin R.I., Green L., Stadel B.V. et al. חמצת לקטית בחולי סוכרת המטופלים במטפורמין // N. Engl. J. Med. - 1998. - 338. - 265e6.

7. בראון J.B., Pedula K., Barzilay J. et al. שיעורי חמצת לקטית בסוכרת מסוג 2 // טיפול בסוכרת. - 1998. - 21. - 1659e63.

8. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G. et al. סיכון לחמצת חלב קטלנית ולא קטלנית עם שימוש במטפורמין בסוכרת מסוג 2 // Cochrane Database Syst. לְהַאִיץ. - 2006. - 1. - CD002967.

9. קרייסברג ר.א., ווד ב"כ. חמצת מטבולית הנגרמת על ידי תרופות וכימיקלים // Clin. אנדוקרינול. Metab. - 1983. - 12. - 391e411.

10. Calabrese A.T., Coley K.C., DaPos S.V. et al. הערכת נוהלי מרשם: סיכון לחמצת לקטית עם טיפול במטפורמין // Arch. מתמחה. Med. - 2002. - 162. - 434ה7.

11. Emslie-Smith A.M., Boyle D.I., Evans J.M. et al. התוויות נגד לטיפול במטפורמין בחולים עם סוכרת מסוג 2 - מחקר מבוסס-אוכלוסיה של עמידה בהנחיות המרשם // סוכרת. Med. - 2001. - 18. - 483e8.

12. טאנג ו.ה. בקרה גליקמית ודפוסי טיפול בחולים עם אי ספיקת לב // Curr. cardiol. נציג - 2007. - 9. - 242e7.

13. Eurich D.T., McAlister F.A., Blackburn D.F. et al. היתרונות והנזקים של תרופות נוגדות סוכרת בחולים עם סוכרת ואי ספיקת לב: סקירה שיטתית // BMJ. - 2007. - 33. - 497.

14. Masoudi F.A., Inzucchi S.E., Wang Y. et al. תיאזולידין-דיונים, מטפורמין ותוצאות בחולים מבוגרים עם סוכרת ואי ספיקת לב: מחקר תצפיתי // מחזור. - 2005. - 111. - 583e90.

15. Gundewar S., Calvert J.W., Jha S. et al. הפעלת חלבון קינאז המופעל על ידי AMP על ידי מטפורמין משפרת את תפקוד החדר השמאלי ואת ההישרדות באי ספיקת לב // Circ. מילון - 2009. - 104. - 403e11.

16. Eurich D.T., Tsuyuki R.T., Majumdar S.R. et al. טיפול במטפורמין בסוכרת ואי ספיקת לב: כאשר שיווי משקל אקדמי פוגש את המציאות הקלינית // ניסויים. - 2009. - 10. - 12.

17. Tahrani A.A., Varughese G.I., Scarpello J.H. et al. מטפורמין, אי ספיקת לב וחמצת חלב: האם מטפורמין אסור בהחלט? // BMJ. - 2007. - 335. - 508e12.

18. McCormack J., Johns K., Tildesley H. Metformin's contraindications צריכות להיות התוויות נגד // CMAJ. - 2005. - 173. - 502ה4.

19. קרייר D.R., Nicholas S.P., Henry D.H. et al. מחקר תוצאות השוואתי של התערבות מטפורמין לעומת גישה קונבנציונלית מחקר הגישה COSMIC // טיפול בסוכרת. - 2005. - 28. - 539e43.

20. קבוצת מחקר סוכרת פרוספקטיבי בבריטניה (UKPDS). השפעת בקרת גלוקוז אינטנסיבית בדם עם מטפורמין על סיבוכים בחולים עם עודף משקל עם סוכרת מסוג 2 (UKPDS 34) // Lancet. - 1998. - 352. - 854e65.

21. Golay A. Metformin ומשקל הגוף // Int. ג'יי אובס. (לונדון.). - 2008. - 32. - 61e72.

22. Stades A.M., Heikens J.T., Erkelens D.W. et al. מטפורמין וחמצת לקטית: סיבה או צירוף מקרים? סקירה של דיווחי מקרה // J. Intern. Med. - 2004. - 255. - 179e87.

23. מקרטני M.M., Gilbert F.J., Murchison L.E. et al. מטפורמין וחומר ניגוד: שילוב מסוכן? // מרפאה. רדיול. - 1999. - 54. - 29e33.

24. Lalau J.D., Race J.M. חמצת לקטית בחולים שטופלו במטפורמין. ערך פרוגנוסטי של רמות לקטט עורקי וריכוזי מטפורמין בפלזמה // Drug Saf. - 1999. - 20. - 377e84.

25. המכון הלאומי לבריאות ומצוינות קלינית. עיון מהיר הנחה את הטיפול בסוכרת מסוג 2, 2008. זמין בכתובת http://www.nice.org.uk/Guidance/CG66/ (נגישה ב-23 ביולי 2009).

26סמית' ס.סי. Jr, Feldman T.E., Hirshfeld J.W. ג'וניור et al. עדכון קווים מנחים של ACC/AHA/SCAI 2005 להתערבות כלילית מלעורית: דוח של כוח המשימה של ה-American College of Cardiology/American Heart Association בנושא הנחיות תרגול (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention) // מחזור . - 2006. - 113. - e166e286.

27. האגודה האמריקאית לסוכרת. סטנדרטים של טיפול רפואי בסוכרת - 2009 // טיפול בסוכרת. - 2009. - 32(נספח 1). — S13e61.

28. Thomsen H.S., Morcos S.K. חומרי ניגוד ומטפורמין: הנחיות להפחתת הסיכון לחמצת לקטית בחולי סוכרת שאינם תלויי אינסולין לאחר מתן חומר ניגוד. ועדת הבטיחות של ESUR חומרי ניגודיות // Eur. רדיול. - 1999. - 9. - 738e40.

חומר זה דן מנגנון הפעולה של מטפורמין- תרופה פומית נוגדת סוכרת פופולארית, אשר נרשמה לטיפול בסוכרת מסוג 2, כמו גם לאנשים הסובלים מעודף משקל והשמנת יתר. מונע התפתחות של מחלות לב וכלי דם וסיבוכים של סוכרת, עוזר לגוף להגביר את הרגישות לאינסולין.

למרות הפופולריות ההשפעה של מטפורמין על גוף האדם אינה מובנת במלואה. נקרא גם "רב המכר, לא נקרא עד הסוף". עד היום, מחקרים שונים נערכים באופן פעיל ומדענים מגלים היבטים חדשים של תרופה זו, החושפים את תכונותיה המועילות ותופעות הלוואי הנוספות.

ידוע שארגון הבריאות העולמי הכיר באחת התרופות היעילות והבטוחות ביותר בשימוש במערכת הבריאות.

מצד שני, למרות שמטפורמין התגלה עוד ב-1922, רק ב-1995 החלו להשתמש בו בארצות הברית. ובגרמניה, מטפורמין הוא עדיין לא תרופת מרשם ו רופאים גרמנים לא רושמים את זה.

מנגנון הפעולה של מטפורמין

מטפורמיןמפעיל את הפרשת אנזים הכבד AMP-activated protein kinase (AMPK), האחראי על חילוף החומרים של גלוקוז ושומן. נדרשת הפעלת AMPK עבור השפעה מעכבת של מטפורמין על גלוקונאוגנזה בכבד.

בנוסף לדיכוי תהליך הגלוקוניאוגנזה בכבד מטפורמין מגביר את רגישות הרקמות לאינסולין, מגביר את ספיגת הגלוקוז ההיקפית, מגביר את חמצון חומצות השומן, תוך הפחתת ספיגת הגלוקוז ממערכת העיכול.

במילים פשוטות יותר, לאחר בליעת ארוחה עתירת פחמימות, מתחיל להפריש אינסולין מהלבלב כדי לשמור על רמות הסוכר בדם בגבולות הנורמליים. פחמימות המצויות במזונות מתעכלות במעיים והופכות לגלוקוז, החודר לזרם הדם. בעזרת אינסולין הוא מועבר לתאים והופך זמין לאנרגיה.

לכבד ולשרירים יש את היכולת לאגור עודפי גלוקוז, כמו גם לשחרר אותו בקלות לזרם הדם במידת הצורך (לדוגמה, במהלך פעילות גופנית). בנוסף, הכבד יכול לאגור גלוקוז מחומרי תזונה אחרים, כמו שומנים וחומצות אמינו (אבני הבניין של חלבונים).

ההשפעה החשובה ביותר של מטפורמין היא עיכוב (דיכוי) של ייצור גלוקוז על ידי הכבד, האופייני לסוכרת מסוג 2.

השפעה נוספת של התרופה באה לידי ביטוי עיכוב ספיגת גלוקוז במעי, המאפשר לך לקבל רמות נמוכות יותר של גלוקוז בדם לאחר הארוחות (סוכר בדם לאחר ארוחה), וכן להגביר את רגישות התא לאינסולין (תאי המטרה מתחילים להגיב מהר יותר לאינסולין, המשתחרר עם ספיגת הגלוקוז).

כיצד פועל מטפורמין בנשים הרות עם סוכרת הריונית?

רישום מטפורמין לנשים בהריון אינו התווית נגד מוחלטת, ללא פיצוי מזיק הרבה יותר לילד. אבל, אינסולין נרשם לעתים קרובות יותר לטיפול בסוכרת הריונית.זה מוסבר על ידי תוצאות סותרות של מחקרים על ההשפעות של מטפורמין על מטופלות בהריון.

מחקר אמריקאי אחד מצא כי מטפורמין בטוח במהלך ההריון. לנשים עם סוכרת הריון שנטלו מטפורמין הייתה פחות עלייה במשקל במהלך ההיריון מאשר מטופלות עם אינסולין. לילדים שנולדו לנשים שטופלו במטפורמין הייתה פחות עלייה בשומן הקרביים, מה שגרם להם להיות פחות מועדים לתנגודת לאינסולין בשלב מאוחר יותר בחיים.

בניסויים בבעלי חיים, לא נצפתה השפעה שלילית של מטפורמין על התפתחות העובר.

למרות זאת, בחלק מהמדינות מטפורמין אינו מומלץ לנשים בהריון. לדוגמה, בגרמניה, מרשם תרופה זו במהלך הריון וסוכרת הריון אסורה באופן רשמי, וחולים שרוצים לקחת אותה לוקחים את כל הסיכונים ומשלמים על כך בעצמם. לדברי רופאים גרמנים, למטפורמין יש השפעה מזיקה על העובר ויוצר את הנטייה שלו לתנגודת לאינסולין.

בזמן הנקה, יש לוותר על מטפורמין., כי זה עובר לחלב אם. יש להפסיק את הטיפול במטפורמין בזמן הנקה.

כיצד משפיע מטפורמין על השחלות?

מטפורמין משמש לרוב לטיפול בסוכרת מסוג 2, אך הוא נקבע גם לתסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS) עקב הקשר בין מחלות אלו. תסמונת שחלות פוליציסטיות קשורה לעיתים קרובות לתנגודת לאינסולין.

מחקרים קליניים שהושלמו בשנים 2006-2007 הגיעו למסקנה כי היעילות של מטפורמין ב-PCOS אינה טובה יותר מפלסבו, והשילוב של מטפורמין עם clomiphene אינו טוב יותר מ-clomiphene בלבד.

בבריטניה, מטפורמין אינו מומלץ כקו טיפול ראשון בתסמונת השחלות הפוליציסטיות. כהמלצה, מצויין קלומיפן ומודגש הצורך בשינויים באורח החיים, ללא קשר לטיפול התרופתי.

מטפורמין לאי פוריות נשית

מספר מחקרים קליניים הראו את היעילות של מטפורמין באי פוריות, יחד עם קלומיפן. יש להשתמש במטפורמין כתרופה קו שני אם הטיפול בקלומיפן הוכח כלא יעיל.

מחקר אחר ממליץ על מטפורמין לא מוסמך כאופציה הטיפולית העיקרית, שכן יש לו השפעה חיובית לא רק על אינובולציה, אלא גם על דלקת בלוטת התריס, הירסוטיזם והשמנה, הנראית לעתים קרובות ב-PCOS.

טרום סוכרת ומטפורמין

מטפורמין עשוי להינתן לטרום-סוכרתיים (אלה בסיכון לפתח סוכרת מסוג 2), מה שמפחית את סיכוייהם ללקות במחלה, אם כי פעילות גופנית אינטנסיבית ודיאטה מוגבלת בפחמימות עדיפות בהרבה למטרה זו.

בארצות הברית נערך מחקר לפיו קבוצה אחת של נבדקים קיבלה מטפורמין, ואילו השנייה נכנסה לספורט ודיאטה. כתוצאה מכך, בקבוצת אורח חיים בריא, השכיחות של סוכרת הייתה נמוכה ב-31% מאשר אצל טרום סוכרת הנוטלים מטפורמין.

הנה מה שהם כותבים על טרום סוכרת ומטפורמין בסקירה מדעית אחת שפורסמה ב PubMed- מסד נתונים באנגלית של פרסומים רפואיים וביולוגיים ( PMC4498279):

"אנשים עם רמות סוכר גבוהות בדם שאינם סובלים מסוכרת נמצאים בסיכון לפתח סוכרת קלינית מסוג 2, מה שנקרא" טרום סוכרת ". טרום סוכרתחל בדרך כלל על רמת הגבולגלוקוז בפלזמה בצום (פגיעה ברמות הגלוקוז בצום) ו/או לרמת הגלוקוז בפלסמת הדם, נתרם שעתיים לאחר בדיקת סבילות הגלוקוז דרך הפה עם 75 גרם. סוכר (פגיעה בסבילות לגלוקוז). בארצות הברית, אפילו הרמה הגבולית העליונה של המוגלובין מסוכרר (HbA1c) נחשבה לטרום סוכרת.
לאנשים עם טרום-סוכרת יש סיכון מוגבר לפציעה מיקרו-וסקולרית וסיבוכים מקרו-וסקולריים.בדומה לסיבוכים ארוכי טווח של סוכרת. עצירה או היפוך של התקדמות הירידה ברגישות לאינסולין והרס של תפקוד תאי β היא המפתח להשגת מניעת סוכרת מסוג 2.

פותחו התערבויות רבות לירידה במשקל: טיפול תרופתי (מטפורמין, תיאזולידינדיונים, אקרבוז, זריקות אינסולין בזאליות ותרופות להרזיה) וניתוחים בריאטריים. אמצעים אלו שואפים להפחית את הסיכון לפתח סוכרת מסוג 2 אצל אנשים עם טרום סוכרת, אם כי לא תמיד מושגות תוצאות חיוביות.

מטפורמין משפר את פעולת האינסולין בכבד ובשריר השלד, ויעילותו בעיכוב או מניעת הופעת סוכרת הוכחה במחקרים גדולים, מתוכננים היטב, אקראיים,

כולל תוכניות למניעת סוכרת. עשרות שנים של שימוש קליני הראו זאת מטפורמין בדרך כלל נסבל היטב ובטוח."

האם ניתן לקחת מטפורמין לירידה במשקל? תוצאות מחקר

על פי מחקר, מטפורמין עשוי לעזור לאנשים מסוימים לרדת במשקל. למרות זאת, עדיין לא ברור כיצד מטפורמין מוביל לירידה במשקל.

תיאוריה אחת היא שמטפורמין מפחית את התיאבון, מה שמוביל לירידה במשקל. למרות העובדה שמטפורמין עוזר לרדת במשקל, תרופה זו אינה מיועדת ישירות למטרה זו.

לפי מחקר אקראי לטווח ארוך(ס"מ.: PubMed, PMCID: PMC3308305), ירידה במשקל משימוש במטפורמין נוטה להתרחש בהדרגה במשך שנה עד שנתיים. גם כמות הקילוגרמים שירד משתנה מאדם לאדם וקשורה לגורמים רבים אחרים - עם מבנה הגוף, עם מספר הקלוריות הנצרכות מדי יום, עם אורח החיים. על פי תוצאות המחקר, הנבדקים ירדו בממוצע מ-1.8 ל-3.1 ק"ג לאחר שנתיים או יותר של נטילת מטפורמין. בהשוואה לשיטות אחרות להרזיה (דיאטות דלות בפחמימות, פעילות גופנית גבוהה, צום), זו יותר מתוצאה צנועה.

שימוש חסר מחשבה בתרופה ללא התבוננות בהיבטים אחרים של אורח חיים בריא אינו מוביל לירידה במשקל. אנשים שאוכלים תזונה בריאה ומתעמלים תוך כדי נטילת מטפורמין נוטים לרדת יותר במשקל. הסיבה לכך היא שמטפורמין מגביר את קצב שריפת הקלוריות במהלך פעילות גופנית. אם לא תתאמן, כנראה שלא תהיה לך היתרון הזה.

האם ניתן מטפורמין לילדים?

קבלת מטפורמין על ידי ילדים ומתבגרים מעל גיל עשר שנים מקובלת - זה אומת על ידי מחקרים קליניים שונים. הם לא חשפו תופעות לוואי ספציפיות הקשורות להתפתחות הילד, אך הטיפול צריך להתבצע בפיקוח רופא.

מסקנות

• מטפורמין מפחית את ייצור הגלוקוז בכבד (גלוקונאוגנזה) ומגביר את הרגישות של רקמות הגוף לאינסולין.
• למרות הסחירות הגבוהה של התרופה בעולם, מנגנון הפעולה שלה אינו מובן במלואו, ומחקרים רבים סותרים זה את זה.
• נטילת מטפורמין ביותר מ-10% מהמקרים גורמת לבעיות במעיים. כדי לפתור בעיה זו פותח מטפורמין ארוך טווח (מקורי - Glucophage Long), המאט את ספיגת החומר הפעיל והופך את השפעתו על הקיבה עדינה יותר.
• אין ליטול מטפורמין במחלות כבד קשות (דלקת כבד כרונית, שחמת) וכליות (אי ספיקת כליות כרונית, דלקת כליות חריפה).
• בשילוב עם אלכוהול, מטפורמין עלול לגרום למחלה הקטלנית חמצת לקטית, ולכן חל איסור מוחלט לקחת אותו לאלכוהוליסטים ובעת שתיית מינונים גדולים של אלכוהול.
• שימוש ארוך טווח במטפורמין גורם למחסור בויטמין B12, ולכן רצוי ליטול תוספי ויטמין זה בנוסף.
• מטפורמין אינו מומלץ במהלך הריון וסוכרת הריון, כמו גם במהלך הנקה, בגלל. זה עובר לחלב.
• מטפורמין אינו "גלולת קסם" לירידה במשקל. הדרך הטובה ביותר לרדת במשקל היא על ידי הקפדה על תזונה בריאה (כולל הגבלת פחמימות) יחד עם פעילות גופנית.

מקורות:

1. Petunina N.A., Kuzina I.A. אנלוגים של מטפורמין לפעולה ממושכת // הרופא המטפל. 2012. №3.
2. האם מטפורמין גורם לחמצת לקטית? / סקירה שיטתית של Cochrane: הוראות עיקריות // News of Medicine and Pharmacy. 2011. מס' 11-12.
3. בטיחות ארוכת טווח, סבילות וירידה במשקל הקשורים למטפורמין במחקר תוצאות תוכנית למניעת סוכרת // טיפול בסוכרת. 2012 אפריל; 35(4): 731-737. PMCID: PMC3308305.

נוסחה גסה

C 4 H 11 N 5

קבוצה פרמקולוגית של החומר Metformin

סיווג נוזולוגי (ICD-10)

קוד CAS

657-24-9

מאפייני החומר מטפורמין

מטפורמין הידרוכלוריד היא אבקה גבישית לבנה או חסרת צבע. בואו נתמוסס היטב במים וכמעט בלתי מסיסים באצטון, אתר וכלורופורם. משקל מולקולרי 165.63.

פַרמָקוֹלוֹגִיָה

השפעה פרמקולוגית- היפוגליקמיה.

מוריד את ריכוז הגלוקוז (על קיבה ריקה ולאחר אכילה) בדם ואת רמת ההמוגלובין הגלוקוזיל, מגביר את סבילות הגלוקוז. מפחית את ספיגת הגלוקוז במעיים, ייצורו בכבד, מגביר את הרגישות לאינסולין ברקמות היקפיות (ספיגה מוגברת של גלוקוז ומטבוליזם שלו). אינו משנה את הפרשת האינסולין על ידי תאי בטא באיי הלבלב (רמות האינסולין בצום ותגובת האינסולין היומית עשויים אף לרדת). מנרמל את פרופיל השומנים בפלסמת הדם בחולים עם סוכרת שאינה תלויה באינסולין: מפחית את תכולת הטריגליצרידים, הכולסטרול וה-LDL (נקבע על קיבה ריקה) ואינו משנה את רמות הליפופרוטאין בצפיפות אחרת. מייצב או מפחית משקל גוף.

מחקרים ניסויים בבעלי חיים במינונים פי 3 מה-MRDC במונחים של שטח פנים הגוף לא גילו תכונות מוטגניות, מסרטנות, טרטוגניות והשפעות על פוריות.

נספג במהירות ממערכת העיכול. זמינות ביולוגית מוחלטת (על קיבה ריקה) היא 50-60%. C max בפלזמה מושג לאחר שעתיים. צריכת מזון מורידה את C max ב-40% ומאטה את השגתו ב-35 דקות. ריכוז שיווי המשקל של מטפורמין בדם מגיע תוך 24-48 שעות ואינו עולה על 1 מיקרוגרם/מ"ל. נפח ההפצה (עבור מנה בודדת של 850 מ"ג) הוא (654 ± 358) ליטר. נקשר מעט לחלבוני פלזמה, יכול להצטבר בבלוטות הרוק, הכבד והכליות. הוא מופרש על ידי הכליות (בעיקר בהפרשה צינורית) ללא שינוי (90% ליום). Cl כליות - 350-550 מ"ל/דקה. T 1/2 הוא 6.2 שעות (פלזמה) ו-17.6 שעות (דם) (ההבדל נובע מהיכולת להצטבר בתאי דם אדומים). בקשישים, T 1/2 ממושך וה-C max עולה. במקרה של תפקוד כליות לקוי, T 1/2 ממושך והפינוי הכלייתי יורד.

השימוש בחומר מטפורמין

סוכרת מסוג 2 (במיוחד במקרים המלווים בהשמנה) עם תיקון לא יעיל של היפרגליקמיה על ידי טיפול דיאטטי, כולל. בשילוב עם תרופות סולפונילאוריאה.

התוויות נגד

רגישות יתר, מחלת כליות או אי ספיקת כליות (רמת קריאטינין היא יותר מ-0.132 mmol/l בגברים ו-0.123 mmol/l בנשים), הפרעה חמורה בתפקודי כבד; מצבים המלווים בהיפוקסיה (כולל אי ​​ספיקת לב ונשימה, שלב חריף של אוטם שריר הלב, אי ספיקת כלי דם מוחית חריפה, אנמיה); התייבשות, מחלות זיהומיות, ניתוחים וטראומות גדולות, אלכוהוליזם כרוני, חמצת מטבולית חריפה או כרונית, כולל חמצת קטו סוכרתית עם או בלי תרדמת, היסטוריה של חמצת לקטית, הקפדה על תזונה דלת קלוריות (פחות מ-1000 קק"ל ליום), מחקר באמצעות איזוטופים של יוד רדיואקטיבי, הריון, הנקה.

הגבלות יישום

גיל הילדים (יעילות ובטיחות השימוש בילדים לא נקבעו), גיל קשישים (מעל 65 שנים) (בשל חילוף חומרים איטי, יש צורך להעריך את יחס התועלת/סיכון). אין לתת את זה לאנשים שעושים עבודה פיזית כבדה (סיכון מוגבר לפתח חמצת לקטית).

שימוש במהלך ההריון וההנקה

במהלך ההריון, זה אפשרי אם ההשפעה הצפויה של הטיפול עולה על הסיכון הפוטנציאלי לעובר (לא נערכו מחקרים נאותים ומבוקרים בקפדנות על השימוש במהלך ההריון).

בזמן הטיפול יש להפסיק להניק.

תופעות לוואי של מטפורמין

ממערכת העיכול:בתחילת מהלך הטיפול - אנורקסיה, שלשולים, בחילות, הקאות, גזים, כאבי בטן (להפחית בנטילה עם אוכל); טעם מתכתי בפה (3%).

מהצד של מערכת הלב וכלי הדם והדם (המטופואזה, המוסטזיס):במקרים בודדים - אנמיה מגלובלסטית (תוצאה של חוסר ספיגה של ויטמין B 12 וחומצה פולית).

מהצד של חילוף החומרים:היפוגליקמיה; במקרים נדירים, חמצת לקטית (חולשה, נמנום, יתר לחץ דם, הפרעות בקצב הלב עמיד, הפרעות בדרכי הנשימה, כאבי בטן, מיאלגיה, היפותרמיה).

מהצד של העור:פריחה, דרמטיטיס.

אינטראקציה

ההשפעה של מטפורמין נחלשת על ידי תיאזיד ומשתנים אחרים, קורטיקוסטרואידים, פנותיאזינים, גלוקגון, הורמוני בלוטת התריס, אסטרוגנים, כולל. כחלק מאמצעי מניעה דרך הפה, פניטואין, חומצה ניקוטינית, סימפטומימטיקה, אנטגוניסטים לסידן, איזוניאזיד. במנה בודדת במתנדבים בריאים, ניפדיפין הגביר את הספיגה, C max (ב-20%), AUC (ב-9%) של מטפורמין, T max ו-T 1/2 לא השתנו. ההשפעה ההיפוגליקמית מועצמת על ידי אינסולין, נגזרות של סולפונילאוריאה, אקרבוז, NSAIDs, מעכבי MAO, אוקסיטטרציקלין, מעכבי ACE, נגזרות של clofibrate, cyclophosphamide, חוסמי בטא.

מחקר אינטראקציה במינון יחיד במתנדבים בריאים הראה ש-furosemide העלה את ה-Cmax (ב-22%) ואת ה-AUC (ב-15%) של מטפורמין (ללא שינויים משמעותיים בפינוי הכלייתי של מטפורמין); מטפורמין מפחית את Cmax (ב-31%), AUC (ב-12%) ו-T 1/2 (ב-32%) של פורוסמיד (ללא שינויים משמעותיים בפינוי הכלייתי של פורוסמיד). אין נתונים על האינטראקציה של מטפורמין ופורוזמיד בשימוש ארוך טווח. תרופות (אמילוריד, דיגוקסין, מורפיום, פרוקאינאמיד, כינידין, כינין, רניטידין, טריאמטרן וונקומיצין) המופרשות בצינוריות מתחרות על מערכות הובלה צינוריות ובעזרת טיפול ארוך טווח הן יכולות להעלות את ה-Cmax של מטפורמין ב-60%. Cimetidine מאט את סילוק מטפורמין, וכתוצאה מכך סיכון מוגבר לפתח חמצת לקטית. אינו תואם אלכוהול (סיכון מוגבר לחמצת לקטית).

מנת יתר

תסמינים:חמצת לקטית.

יַחַס:המודיאליזה, טיפול סימפטומטי.

מסלולי ניהול

בְּתוֹך.

אמצעי זהירות של חומרי מטפורמין

יש צורך לפקח כל הזמן על תפקוד הכליות, סינון גלומרולרי, רמות הגלוקוז בדם. יש צורך בניטור זהיר במיוחד של רמות הגלוקוז בדם כאשר משתמשים במטפורמין בשילוב עם תרופות סולפונילאוריאה או אינסולין (סיכון להיפוגליקמיה). טיפול משולב עם מטפורמין ואינסולין צריך להתבצע בבית חולים עד ליצירת מינון הולם של כל תרופה. בחולים בטיפול מתמשך במטפורמין, יש צורך לקבוע את תכולת ויטמין B 12 אחת לשנה עקב ירידה אפשרית בספיגתו. יש צורך לקבוע את רמת הלקטט בפלזמה לפחות 2 פעמים בשנה, כמו גם עם הופעת מיאלגיה. עם עלייה בתכולת לקטט, התרופה מבוטלת. אין למרוח לפני פעולות כירורגיות ותוך יומיים לאחר ביצוען, וכן תוך יומיים לפני ואחרי ביצוע מחקרים אבחוניים (ב/באורוגרפיה, אנגיוגרפיה וכו').

אינטראקציות עם חומרים פעילים אחרים

שמות מסחריים

שֵׁם	הערך של מדד ווישקובסקי ®
	0.0414
	0.0359
	0.0238
	0.0176
	0.0168
	0.0109
	0.007
	0.0048
	0.0041
	0.0025
	0.0023
	0.0019
	0.0012
	0.001
	0.0008
	0.0007
	0.0007
	0.0006
	0.0006
	0.0005
	0.0005